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在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰)救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后(Megan Charpentier 饰)的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。 保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中,都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。
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为军方研究生化武器的安布雷拉公司在浣熊市地下设有巨大的研究中心——蜂巢,由于一次意外事故导致可通过空气传播的生化武器泄露,负责蜂巢安保的电脑系统“红色女王”启动应急措施,却导致数百名工作人员罹难……四小时后,蜂巢安保人员爱丽丝(米拉·乔沃维奇 饰)在蜂巢出口醒来,并且因为催眠气体而失忆。一支受命关闭红色女王的特种小队来到此处,与爱丽丝、自称警察的安德森,以及蜂巢工作人员帕克斯组队深入地下。一行人因任务目标与红色女王冲突而先后遭遇保卫系统和丧尸的连番袭击,而爱丽丝渐渐恢复的记忆揭示了她与同行者非同一般的联系。这场生化丧尸危机该如何解除,又或者根本是一曲绝望的前奏。